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Maladies héréditaires du métabolisme

Les erreurs innées du métabolisme sont des maladies génétiques. Le plus souvent, ces maladies sont dues à des mutations d’un gène codant pour des protéines appelées enzymes. 
Ces enzymes sont impliquées dans de nombreuses voies métaboliques, dérivées des glucides, protides ou acides gras ou du trafic intracellulaire. Un déficit enzymatique entraîne l’absence d’un composé situé en aval du déficit et/ou l’accumulation d’un (ou plusieurs) composé(s) potentiellement toxique(s) pour l’organisme, situé en amont du déficit.

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Schéma général du mécanisme des maladies héréditaires du métabolisme (1)

Les maladies héréditaires du métabolisme se manifestent à tout âge de la vie, le plus souvent dans l’enfance, mais peuvent aussi apparaître à l’adolescence et à l’âge adulte. Les erreurs innées du métabolisme, si elles ne sont pas traitées, peuvent conduire à des dommages irréversibles, allant jusqu’à engager le pronostic vital.

(1) Fernandes J et al. Inborn Metabolic Diseases 4th Edition. Springer 2006 - pages 5/6.

 

Thérapie antisens

Technologie antisens

Les médicaments antisens ciblent les protéines impliquées dans la maladie.

Les gènes portent le code de la synthèse des protéines et ce code se trouve au niveau de séquences d'ADN particulières des gènes.

La synthèse des protéines, qui est régulée par l'ARN, comporte deux étapes :

  • La transcription et
  • La traduction (voir Relations entre gène, ADN, ARN et protéine)

Par liaison avec des séquences cibles choisies de l'ARN, les médicaments antisens peuvent réguler l'expression des gènes par le biais de divers mécanismes.

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Relations entre gène, ADN, ARN et protéine

Les anomalies génétiques peuvent résulter de mutations se traduisant par :

  • Une "perte de fonction", qui entraînent l'inactivation du gène affecté,
  • Ou au contraire de mutations se traduisant par un "gain de fonction", qui accroissent ou modifient l'activité d'une protéine,
  • Produisent une protéine mutante toxique ou affectant la régulation d'autres gènes.

En fonction de leurs propriétés chimiques et des cibles qui leur sont assignées, les oligonucléotides antisens peuvent être conçus pour combattre une mutation spécifique, par exemple, en restaurant une expression de protéines ou en réduisant l'expression d'une protéine toxique.

Au cours des deux dernières décennies, les connaissances du génome humain se sont accrues de manière exponentielle.

Ces découvertes ont rendu possible le développement d'une nouvelle catégorie de médicaments qui aborde le traitement de la maladie au niveau de l'ARN, avant la production de protéines qui y sont associées.

La technologie antisens cible spécifiquement l'ARN dans le but de modifier la production de protéines.

 

ADN (acide désoxyribonucléique)

Les groupements phosphates et le sucre constituent le squelette du brin d'ADN, tandis que les bases détiennent le code de l'information génétique.

Quatre bases différentes entrent dans la composition de l'ADN :

  • La guanine (G)
  • L'adénine (A)
  • La thymine (T)
  • La cytosine (C)

L'appariement des paires de base est appelé hybridation. Ce système exclusif d'appariement des bases permet de réaliser une transmission exacte de l'information génétique de l'ADN à l'ARN, puis aux protéines.

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Appariement des bases d'ADN

 

Transcription

La transcription est le processus par lequel l'ADN d'un gène est utilisé comme modèle pour produire une molécule nucléotidique simple brin, connue sous le nom d'ARN messager (ARNm).

La séquence de nucléotides de la molécule d'ARN simple brin est identique à celle de l'ADN, à une exception près : l'uracile (U) y remplace la thymine (T).

Le brin d'ADN correspondant à la séquence d'ARN est appelé brin sens, alors que son complément est le brin antisens. C'est le brin antisens de l'ADN qui sert de modèle à la synthèse de l'ARN.

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Transcription de l'ADN : brins et antisens

Il ne faut pas oublier qu'un gène est une unité fonctionnelle d'ADN dont la séquence de nucléotides porte le code d'une protéine particulière. Chaque séquence génétique comporte une ou plusieurs régions de codage appelées "exons", les régions ne servant pas au codage sont appelées "introns", ainsi que d'autres régions à fonction régulatrice.

Lors de la transcription, une séquence de nucléotides, l'ARN pré-messager, est créée. Cet ARN pré-messager comporte à la fois des exons et des introns. L'ARN pré-messager subit un certain nombre de modifications, telles que l'addition de la coiffe, l'épissage et la polyadénylation, qui conduisent à la production d'un ARN messager mature.

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Transcription de l'ADN et mécanismes subis par l'ARN

Après la transcription, l'ARNm est exporté du noyau de la cellule vers le cytoplasme.

Dans le cytoplasme, la séquence de l'ARNm est traduite en une séquence d'acides aminés au moyen du code de ce triplet, et il en résulte la formation d'une protéine.

 

Oligonucléotides antisens (OAS)

Ce sont des acides nucléiques de synthèse courts (12 à 25 nucléotides), modifiés d'un point de vue chimique, qui se lient à l'ARNm pour en moduler la fonction au moyen de divers mécanismes.

Les oligonucléotides antisens agissent en amont du mécanisme de production de protéines associées à la maladie en ciblant qui sert de modèle à la production de ces protéines.

Ainsi, la protéine pathogène n'est-elle plus à même de jouer son rôle dans la pathogénèse de la maladie.

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Médicaments conventionnels

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Médicaments antisens

Références :

(1) Helene C, Saison-Behmoaras E. La stratégie antisens : nouvelles approches thérapeutiques. Med Sci 1994; 10: 253-273.

(2) Site internet : NPConsulté le 19 Mars 2021.

(3) Cours Pharmacie. Biologie moléculaire. 19 décembre 2008. Matthieu Simon. Consulté le 19 Mars 2021.

(4) La transcription chez les eucaryotes. Planet Vie. Françoise Ibarrondo. Consulté le 19 Mars 2021.

NP-29961
Oct., 2023