Skip to main content

Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)

PNH is een uiterst zeldzame auto-immuunaandoening, en treft dan ook slechts enkele mensen per miljoen. De symptomen van deze bloedziekte zijn onder andere vermoeidheid, brain fog (een algeheel gebrek aan mentale helderheid), anemie (bloedarmoede) en trombose (bloedklonters).[1][2]

Wat is PNH?

PNH staat voor paroxismale nachtelijke hemoglobinurie – een verworven, zeldzame, chronische, mogelijk levensbedreigende bloedziekte die vaak wordt gekenmerkt door aanhoudend lage hemoglobine, trombose en slopende symptomen. Ze ontstaat wanneer de cellen in het beenmerg die rode bloedcellen aanmaken (die zuurstof door het lichaam helpen te vervoeren) muteren en defecte bloedcellen maken.[3] Wanneer dit gebeurt, wordt het immuunsysteem geactiveerd om de rode bloedcellen aan te vallen en te vernietigen. De voortijdige vernietiging van rode bloedcellen noemen we hemolyse. Bij gezonde mensen leven rode bloedcellen ongeveer 120 dagen en worden daarna vanzelf in het lichaam afgebroken.[4] Bij mensen met PNH worden rode bloedcellen te vroeg afgebroken.[5]

Waarom wordt dit paroxismale nachtelijke hemoglobinurie genoemd?

De term PNH werd bedacht in het begin van de 20e eeuw, op basis van de symptomen die bij patiënten werden waargenomen.

  • Paroxysmaal verwijst naar symptomen die met tussenpozen of plots optreden.
  • Nachtelijk verwijst naar het feit dat dit 's nachts lijkt te gebeuren (of 's ochtends als eerste wordt waargenomen).
  • Hemoglobinurie verwijst naar hemoglobine in de urine (verkleuring van de urine naar donkerrood of zwart).

De term kan voor sommige PNH-patiënten misleidend zijn, want in werkelijkheid is de aandoening altijd aanwezig en niet iedereen heeft donkere urine.[6]

Hoe zeldzaam is PNH?

Het is moeilijk om een exact cijfer te plakken op hoeveel mensen PNH hebben, want de aantallen zijn extreem klein en we weten niet hoeveel mensen de aandoening hebben zonder dat ze gediagnosticeerd zijn. Sommige schattingen geven een percentage PNH-patiënten van tussen 0,5 en 2 personen per miljoen in de algemene bevolking, hoewel recente studies suggereren dat de prevalentie iets hoger kan zijn.[7][8] Maar alle schattingen geven aan dat het een zeer zeldzame ziekte is. Iemand kan PNH krijgen op gelijk welke leeftijd, maar de mediane leeftijd bij diagnose is in de 30.[9] De ziekte treft ongeveer evenveel mannen als vrouwen. PNH bestaat overal ter wereld en bij alle etnische groepen.

Wat zijn de symptomen van PNH?

Tot 96 procent van de PNH-patiënten ervaart vermoeidheid.[10]

De symptomen van PNH kunnen verschillen van persoon tot persoon. Sommige patiënten hebben PNH in een relatief lichte vorm, terwijl anderen ernstige, invaliderende symptomen kunnen ervaren.[11]

Symptomen kunnen zijn:[12][13]

  • Vermoeidheid die het dagelijks leven verstoort
  • Brain fog
  • Anemie
  • Rug- en buikpijn
  • Ernstige hoofdpijn
  • Trombose: bloedklonters
  • Hemoglobinurie: vrije hemoglobine, lijkend op bloed, in de urine.

Onvrijwillige samentrekkingen van de gladde spieren in inwendige organen kunnen verdere complicaties veroorzaken, zoals:

  • Dyspneu: moeite met ademhalen
  • Dysfagie: moeite met slikken
  • Bij mannen: erectiestoornis.

Hoe wordt PNH gediagnosticeerd?

Het kan lang duren voordat de diagnose van PNH gesteld wordt, omdat het een zeer zeldzame ziekte is waarmee veel artsen niet vertrouwd zijn. Veel van de symptomen van PNH komen vaak voor bij tal van andere ziekten. Vanwege het brede scala aan symptomen die PNH-patiënten kunnen hebben, komen ze eerst bij verschillende specialisten terecht (zoals urologen, cardiologen en neurologen) voordat hun aandoening wordt herkend als een bloed- en beenmergprobleem, zodat ze kunnen worden doorverwezen naar een hematoloog.

Aplastische anemie

Veel PNH-patiënten kunnen tegelijkertijd een andere, nauw verwante aandoening hebben, namelijk verworven aplastische anemie. Hoewel het exacte verband tussen deze aandoeningen ongekend is, zijn onderzoekers van mening dat PNH ontstaat door auto-immuun beenmergfalen, en dat is ook de oorzaak van de meeste gevallen van verworven aplastische anemie.[14]

Eerste diagnose

PNH kan worden bevestigd door een specifieke bloedtest, flowcytometrie. Hiermee worden PNH-cellen opgespoord (bloedcellen die specifieke eiwitten missen, gekend als GPI-verankerde eiwitten) en wordt het percentage PNH-rode bloedcellen in het bloed van een patiënt gemeten.

Verdere diagnose

Artsen kunnen verdere flowcytometrietests aanbevelen om de voortgang van de aandoening te controleren. Daarnaast zijn er nog twee andere laboratoriumtests voor controle van de ziekte:

  • Lactaatdehydrogenase (LDH). LDH is een enzym dat in rode bloedcellen zit. Deze test geeft een indicatie van hoeveel hemolyse er in het lichaam van de patiënt plaatsvindt.
  • Volledig bloedbeeld (VBB). Het VBB geeft het aantal witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes, en de concentratie hemoglobine aan. Daarnaast kunnen er beenmergafwijkingen mee worden vastgesteld.

Wat veroorzaakt PNH?

Rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes worden aangemaakt door stamcellen in het beenmerg, een proces dat hematopoëse wordt genoemd. PNH treedt op als gevolg van een defect in het bloedaanmaakmechanisme – met name een mutatie in een stamcelgen in het beenmerg, het PIGA-gen (of PIG-A-gen).[15]

PNH is een verworven genetische aandoening

Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie wordt veroorzaakt door een somatische (lichamelijke) mutatie (plotse verandering in het erfelijk materiaal). Dat is een genetische verandering die optreedt in een cel en tijdens de celdeling wordt doorgegeven aan alle cellen die afkomstig zijn van de gemuteerde cel. PNH is dus een verworven genetische aandoening. Het is geen erfelijke genetische verandering, maar een somatische mutatie in het PIG-A-gen.[16] Als somatische mutatie kan het niet via sperma en eicellen van ouders aan kinderen worden doorgegeven.[17] Bij PNH maken de afwijkende stamcellen kopieën – of klonen – van zichzelf, waardoor ze zich telkens vermenigvuldigen wanneer de cellen zich delen. De afwijkende cellen rijpen uit tot rode bloedcellen met mutant PIGA. Dit noemen we PNH rode bloedcellen, of PNH-klonen. De problemen ontstaan wanneer PNH-klonen het complementsysteem ontmoeten.

Hemolyse

Wanneer rode bloedcellen worden afgebroken, komt het hemoglobine in de cellen vrij. Hemoglobine is het rode deel van rode bloedcellen dat zuurstof door het lichaam vervoert. Het is de afgifte van hemoglobine in het plasma dat heel wat symptomen van PNH veroorzaakt.

Er zijn twee soorten hemolyse, of twee mechanismen: intravasculaire hemolyse (IVH) en extravasculaire hemolyse (EVH). Die beginnen allebei wanneer er een reeks activiteiten wordt opgestart in het complementsysteem van het immuunsysteem.[18]

  • IVH – wanneer PNH rode bloedcellen in de bloedvaten worden afgebroken.
  • EVH – wanneer PNH rode bloedcellen in de lever en milt worden afgebroken.
PNH

Het complementsysteem

Het complementsysteem, of complementreeks, is een groep van ongeveer 60 eiwitten in het bloed. Deze eiwitten worden zo genoemd omdat ze complementerend zijn op het werk van witte bloedcellen bij het bestrijden van infecties. Ze zijn altijd actief op een laag niveau. Wanneer abnormale cellen – bacteriën, virussen of andere pathogenen – in het lichaam worden gedetecteerd, worden deze eiwitten actiever. Ze gaan de abnormale cellen aanvallen en vernietigen.

Er zijn in de complementreeks twee belangrijke eiwitten die relevant zijn voor PNH: C3 en C5. Ze worden opeenvolgend geactiveerd wanneer het immuunsysteem pathogenen detecteert.

PNH sobi

Als reactie op de detectie van een pathogeen (of wat wordt beschouwd als een pathogeen of ziekteverwekker):

  • Wordt C3 geactiveerd en splitst (deelt) zich in C3a en C3b
  • C3b activeert C5
  • C5 splitst zich in C5a en C5b
  • Het membraanaanvalscomplex (MAC) wordt gevormd, dat in het complementsysteem pathogenen aanvalt en vernietigt.

Normale rode bloedcellen hebben een beschermend schild van eiwitten, gekend als GPI-verankerde eiwitten. Hun functie is voorkomen dat het complementsysteem ze aanvalt. Het gen dat dit beschermend schild aanmaakt, is het PIGA-gen.

PNH rode bloedcellen, aangemaakt door stamcellen met het PIGA-gentekort, hebben dit beschermend schild niet. Als gevolg daarvan verwarren de complementsysteemeiwitten PNH rode bloedcellen met pathogenen, en gaan ze die aanvallen en vernietigen. Dit is een auto-immuunrespons, wat betekent dat het natuurlijke afweersysteem van het lichaam de eigen cellen niet kan onderscheiden van lichaamsvreemde cellen. Dat zorgt voor voortijdige of overmatige afbraak van rode bloedcellen.

Hoe kunnen mensen met PNH een beter leven hebben?

Door kennis over PNH, de symptomen en behandeling ervan, kunnen PNHpatiënten meer inzicht krijgen in hun gezondheid en zorg. Ze kunnen hun gezondheid in handen nemen wanneer ze hun symptomen beter begrijpen en hun doelen in verband met PNH bespreken met hun zorgteam.

Patiënten vergeten wat het leven kan bieden omdat ze te veel bezig zijn met beperkingen door PNH-symptomen en -zorg.[24][25][26][27] Raadplegingen met hun zorgteam zijn een goed moment om hun ambities qua dagelijks leven en hun doelen voor de toekomst te bespreken.

Met een steunnetwerk kunnen patiënten die doelen beter bereiken. Steun kan uit verschillende hoeken komen: dit kunnen familie en vrienden zijn, patiëntenverenigingen of ook externe bronnen.

Via gesprekken met de behandelend arts of betrokkenheid bij een patiëntenvereniging kunnen patiënten die het anders willen, nieuwe inzichten en steun krijgen.

Referenties

[1] Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Charles Parker et al https://ashpublications.org/blood/article/106/12/3699/109767/Diagnosis-andmanagement-of-paroxysmal-nocturnal

[2] Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, NORD https://rarediseases.org/rare-diseases/paroxysmal-nocturnal-hemoglobinuria/

[3] Hill A, DeZern AE, Kinoshita T & Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17028.

[4] Frontiers in Physiology: How Do Red Blood Cells Die? https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2021.655393/full#:~:text=Red%20c ells%20have%20an%20average,from%20the%20circulation%20every%20second.

[5] National Center for Biotechnology Information: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), MedGen UID: 7471 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/7471

[6] PNH National Service, Leeds & London. https://www.pnhleeds.co.uk/patients/what-is-pnh/

[7] https://medlineplus.gov/genetics/condition/paroxysmal-nocturnalhemoglobinuria/#frequency

[8] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34060690/

[9] Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, NORD https://rarediseases.org/rare-diseases/paroxysmal-nocturnal-hemoglobinuria/

[10] Lima M. Laboratory studies for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, with emphasis on flow cytometry. Pract Lab Med 2020;20.

[11] Lima M. Laboratory studies for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, with emphasis on flow cytometry. Pract Lab Med 2020;20.

[12] Meyers G, Weitz I, Lamy T, et al. Disease-Related Symptoms Reported across a Broad Population of Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Blood 2007;110:3683.

[13] Mitchell R, Salkeld E, Chisolm S, et al. Path to Diagnosis of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: The Results of an Exploratory Study Conducted by the Aplastic Anemia and MDS International Foundation and the National Organization for Rare Disorders Utilizing an Internet-Based Survey. SM Clin Med Oncol 2017;1:1001.

[14]Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, NORD https://rarediseases.org/rare-diseases/paroxysmal-nocturnal-hemoglobinuria/

[15] National Center for Biotechnology Information: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), MedGen UID: 7471 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/7471

[16] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8306954/

[17] https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/somaticmutation

[18]Devos T, Meers S, Boeckx N et al., Diagnosis and management of PNH: Review and recommendations from a Belgian expert panel. Eur J Haematol 2018;101:737- 749.

[19] Hill A, DeZern AE, Kinoshita T & Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17028.

[20] Cho H. Complement regulation: physiology and disease relevance. Korean J Pediatr 2015;58:239–44.

[21] Merle NS, Church SE, Fremeaux-Bacchi V & Roumenina LT. Complement System Part I - Molecular Mechanisms of Activation and Regulation. Front Immunol 2015;6:262.

[22] Hill et al. Nat Rev Dis Primers

[23] Risitano et al. Front Immunol 2019

[24] Dingli D, Matos JE, Lebrhaunt K, et al. Clinical Burden of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Among Patients Receiving C5 Inhibitors in the United States. Blood. 2020;136(Supplement 1).

[25] Dingli D, Matos JE, Lebrhaunt K, et al. Work Productivity Loss and Quality of Life in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Among Patients Receiving C5 Inhibitors in the United States. 2020;136(Supplement 1):3.

[26] Dingli D, Matos JE, Lehrhaupt K, et al. The burden of illness in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving treatment with the C5-inhibitors eculizumab or ravulizumab: results from a US patient survey. Ann Hematol. 2022;101(2):251–263.

[27] Bektas et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: patient journey and burden of disease. Manag Care Spec Pharm. 2020;26:S8-S14.