Che cosa è l’EPN?
L’emoglobinuria parossistica notturna (EPN o PNH dall’inglese) è una malattia ultra-rara cronica, progressiva, debilitante, che colpisce circa 2-5 persone ogni milione di abitanti.
È una malattia del midollo osseo, l’organo nel quale vengono prodotte tutte le cellule del sangue, ed è causata da una mutazione casuale, non ereditaria, che fa produrre alle cellule staminali globuli rossi, globuli bianchi e piastrine ‘difettosi’.
L'EPN può colpire uomini e donne di tutte le etnie, origini ed età, e ha un impatto significativo sulla vita.
Come si manifesta?
Oltre al colore scuro delle urine, nella maggior parte dei casi l’EPN si manifesta con i sintomi dell’anemia: pallore, stanchezza, affanno e palpitazione. Si possono avvertire dolori addominali e difficoltà a deglutire cibi solidi e perfino liquidi.
La complicazione più grave è la trombosi, cioè la formazione di coaguli all'interno dei vasi sanguigni, soprattutto delle vene. Inoltre, le crisi emoglobinuriche molto gravi aumentano il rischio di danni ai reni.
Perché si chiama emoglobinuria parossistica notturna?
Il termine PNH è stato coniato all'inizio del XX secolo, sulla base di una descrizione dei sintomi osservati nei pazienti.
- Il termine parossistico si riferisce ai sintomi che si manifestano in modo intermittente o improvviso.
- Notturna si riferisce al fatto che sembra verificarsi di notte (o essere osservata per prima cosa al mattino).
- L'emoglobinuria si riferisce alla presenza di emoglobina nelle urine (che si colorano di rosso scuro o nero).
Il termine può essere fuorviante per alcune persone affette da PNH perché in realtà la condizione è sempre presente e non tutti presentano urine scure.[6]
Segni e sintomi
Fatigue, un peso per il 96% delle persone con EPN, disfagia (difficoltà a deglutire), dispnea (respirazione difficoltosa), dolore addominale, disfunzione erettile, emoglobinuria (presenza nell'urina di emoglobina), trombosi, ipertensione polmonare, anemia.
Come avviene la diagnosi?
Tramite un esame delle urine può essere rilevata la presenza di emoglobina nell’urina. Un prelievo di sangue può permettere di identificare i globuli rossi e bianchi anormali con una tecnica nota come “citofluorimetria”. Tuttavia, questo test viene eseguito solo in centri specializzati in ematologia. All'inizio della malattia, un esame del midollo osseo è spesso condotto per verificare la presenza di aplasia o ipoplasia del midollo osseo.
Emolisi
Quando i globuli rossi si rompono, l'emoglobina al loro interno viene rilasciata. L'emoglobina è la parte rossa dei globuli rossi che trasporta l'ossigeno nel corpo e il suo rilascio nel plasma è la causa di molti dei sintomi della PNH.
Esistono due tipi o meccanismi di emolisi che si verificano dopo l'avvio di una cascata di attività nel sistema del complemento del sistema immunitario.[18]
- Intravascolare (IVH) quando i globuli rossi vengono distrutti all'interno dei vasi sanguigni
- Extravascolare (EVH) quando i globuli rossi vengono distrutti nel fegato e nella milza
Il sistema del complemento
Il sistema o cascata del complemento è un gruppo di circa 60 proteine presenti nel sangue. Queste proteine sono così chiamate perché completano il lavoro dei globuli bianchi nel combattere le infezioni. Sono sempre attive a un livello basso, fino a che nell'organismo non vengono individuate cellule anomale - batteri, virus o altri agenti patogeni: in tal caso queste proteine diventano più attive, attaccando e distruggendo le cellule anomale.
All'interno della cascata del complemento ci sono due proteine chiave per la PNH, note come C3 e C5. Esse vengono attivate in sequenza quando il sistema immunitario individua gli agenti patogeni.
In risposta al rilevamento di un agente patogeno (o di ciò che viene percepito come tale):
- il C3 viene attivato e si divide (scinde) in C3a e C3b
- il C3b attiva il C5
- il C5 si scinde in C5a e C5b
Si forma il complesso di attacco della membrana (MAC), che lavora all'interno del sistema del complemento per attaccare e distruggere gli agenti patogeni.
I globuli rossi normali hanno uno scudo protettivo di proteine, note come proteine ancorate al GPI, la cui funzione è quella di impedire al sistema del complemento di attaccarli. Il gene che produce questo scudo protettivo è il gene PIGA.
I globuli rossi PNH, prodotti da cellule staminali con carenza del gene PIGA, non hanno questo scudo protettivo. Di conseguenza, le proteine del sistema del complemento scambiano i globuli rossi PNH per agenti patogeni e li attaccano e distruggono. Si tratta di una risposta autoimmune, ovvero il sistema di difesa naturale dell'organismo non riesce a distinguere le proprie cellule da quelle estranee, con conseguente distruzione prematura o eccessiva dei globuli rossi.
Quali sono i trattamenti disponibili?
Per molti anni, le uniche opzioni terapeutiche erano le trasfusioni di sangue, gli anticoagulanti, gli steroidi, la terapia del ferro e l'acido folico.
Esiste una sola cura possibile per la PNH: il trapianto di midollo osseo. In caso di successo, questa procedura può guarire definitivamente il paziente dalla PNH. Tuttavia, i rischi associati al trapianto di midollo osseo spesso superano i probabili benefici e quindi non è un'opzione.
Tuttavia, in assenza di una cura, i trattamenti possono consentire alle persone di vivere una vita meno condizionata dalla malattia.
Nel 2007 è arrivata un'opzione terapeutica chiamata inibitore del C5 (C5i). L'inibitore C5, come suggerisce il nome, inibisce la produzione della proteina C5 all'interno della cascata del complemento, impedendo la distruzione involontaria dei globuli rossi della PNH da parte del C5.
Nel 2021 è stata approvata una nuova classe di farmaci: gli inibitori del C3 (C3i) che inibiscono il complemento colpendo il C3, che si trova a monte del C5 nella cascata del complemento. Il bersaglio C3 controlla sia l'EVH mediata da C3 che la successiva IVH controllata da C5.
Com’è la vita delle persone con EPN?
La qualità della vita dipende dai sintomi che la malattia provoca. Generalmente l’anemia e i sintomi a essa correlata (affaticamento, difficoltà di concentrazione, ecc.) possono causare importanti limitazioni nella vita quotidiana dei pazienti in ambito lavorativo e nella sfera delle relazioni sociali.
I pazienti che sviluppano un'anemia significativa possono inoltre aver bisogno di ricorrere a trasfusioni, con un conseguente impatto importante sulla vita quotidiana.
Comprendere la scienza che sta alla base dell’EPN, i sintomi e il trattamento può aiutare le persone che vivono con questa malattia ultra rara ad acquisire consapevolezza e conoscenze sulla propria salute e sulle cure per una migliore gestione.
