Emoglobinuria parossistica notturna (EPN)

Essendo una condizione autoimmune estremamente rara, l'EPN colpisce non più di poche persone su un milione. 
I sintomi di questa malattia del sangue includono, ma non sono limitati a, affaticamento, annebbiamento mentale, anemia e trombosi (coaguli di sangue).^1,2

Cos'è l'EPN?

L'EPN sta per emoglobinuria parossistica notturna, una malattia del sangue acquisita, rara, cronica, comunemente caratterizzata da bassi livelli di emoglobina persistenti, trombosi e sintomi debilitanti. Si verifica quando le cellule del midollo osseo responsabili della produzione di globuli rossi (che aiutano a trasportare l'ossigeno nel corpo) mutano e producono globuli difettosi.³ Quando ciò accade, il sistema immunitario viene attivato per attaccare e distruggere i globuli rossi. La distruzione prematura dei globuli rossi è nota come emolisi. I globuli rossi di un individuo sano durano circa 120 giorni prima di essere scomposti naturalmente dall'organismo.⁴ Le persone affette da EPN sono soggette a questa distruzione prematura dei globuli rossi.⁵

Perché si chiama emoglobinuria parossistica notturna?

Il termine EPN è stato coniato all'inizio del XX secolo, sulla base di una descrizione dei sintomi osservati nei pazienti.

• Il termine parossistico si riferisce ai sintomi che si manifestano in modo intermittente o improvviso.
• Notturna si riferisce al fatto che sembra verificarsi di notte (o essere osservata per prima cosa al mattino).
• L'emoglobinuria si riferisce alla presenza di emoglobina nelle urine (che si colorano di rosso scuro o nero).

Il termine può essere fuorviante per alcune persone affette da EPN perché in realtà la condizione è sempre presente e non tutti presentano urine scure.^[6]

Quanto è rara la EPN?

È difficile avere una cifra esatta di quante persone sono affette da EPN perché i numeri sono estremamente piccoli e un numero sconosciuto di individui potrebbe convivere con questa malattia non diagnosticata. Alcune stime stimano la percentuale di persone affette da EPN tra 0,5 e 2 individui per milione della popolazione generale, sebbene studi recenti suggeriscano che la prevalenza potrebbe essere leggermente più alta.^7,8  In ogni caso si tratta di una malattia molto rara. 
Una persona può sviluppare la EPN a qualsiasi età, ma l'età media alla diagnosi è intorno ai 30 anni.⁹ La EPN interessa sostanzialmente in modo uguale uomini e donne. La EPN è presente in tutto il mondo e in tutti i gruppi etnici. 

Quali sono i sintomi della EPN?

I sintomi della EPN possono variare da individuo a individuo. Alcuni pazienti soffrono di EPN in forma relativamente lieve, mentre altri possono manifestare sintomi gravi e debilitanti.¹⁰

I sintomi possono includere:^11,12

• Stanchezza che interferisce con la vita quotidiana
• Annebbiamento mentale
• Anemia
• Dolore alla schiena e addominale
• Forte mal di testa
• Trombosi: coaguli di sangue
• Emoglobinuria: emoglobina libera, simile al sangue, nelle urine.

Le contrazioni involontarie della muscolatura liscia degli organi interni possono causare ulteriori complicazioni come:

• Dispnea: difficoltà respiratorie
• Disfagia: difficoltà a deglutire
• Negli uomini, disfunzione erettile.

Cosa causa la EPN?

I globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine sono prodotti dalle cellule staminali nel midollo osseo, un processo chiamato emopoiesi. La EPN si verifica a causa di un difetto nel meccanismo di produzione del sangue, in particolare una mutazione in un gene di una cellula staminale nel midollo osseo chiamato gene PIGA (o PIG-A).¹³

Emolisi

Quando i globuli rossi si rompono, l'emoglobina al loro interno viene rilasciata. L'emoglobina è la parte rossa dei globuli rossi che trasporta l'ossigeno nel corpo e il suo rilascio nel plasma è la causa di molti dei sintomi della EPN. Esistono due tipi o meccanismi di emolisi che si verificano dopo l'avvio di una cascata di attività nel sistema del complemento del sistema immunitario.^[18]

• Intravascolare (IVH) quando i globuli rossi vengono distrutti all'interno dei vasi sanguigni
• Extravascolare (EVH) quando i globuli rossi vengono distrutti nel fegato e nella milza.

Il sistema del complemento

Il sistema o cascata del complemento è un gruppo di circa 60 proteine presenti nel sangue. Queste proteine sono così chiamate perché completano il lavoro dei globuli bianchi nel combattere le infezioni. Sono sempre attive a un livello basso, fino a che nell'organismo non vengono individuate cellule anomale - batteri, virus o altri agenti patogeni: in tal caso queste proteine diventano più attive, attaccando e distruggendo le cellule anomale. 

All'interno della cascata del complemento ci sono due proteine chiave per la EPN, note come C3 e C5. Esse vengono attivate in sequenza quando il sistema immunitario individua gli agenti patogeni. In risposta al rilevamento di un agente patogeno (o di ciò che viene percepito come tale):

• il C3 viene attivato e si divide (scinde) in C3a e C3b
• il C3b attiva il C5
• il C5 si scinde in C5a e C5b

Si forma il complesso di attacco della membrana (MAC), che lavora all'interno del sistema del complemento per attaccare e distruggere gli agenti patogeni. 

I globuli rossi normali hanno uno scudo protettivo di proteine, note come proteine ancorate al GPI, la cui funzione è quella di impedire al sistema del complemento di attaccarli. Il gene che produce questo scudo protettivo è il gene PIGA. 

I globuli rossi EPN, prodotti da cellule staminali con carenza del gene PIGA, non hanno questo scudo protettivo. Di conseguenza, le proteine del sistema del complemento scambiano i globuli rossi EPN per agenti patogeni e li attaccano e distruggono. Si tratta di una risposta autoimmune, ovvero il sistema di difesa naturale dell'organismo non riesce a distinguere le proprie cellule da quelle estranee, con conseguente distruzione prematura o eccessiva dei globuli rossi.

Quali sono i trattamenti disponibili?

Per molti anni, le uniche opzioni terapeutiche erano le trasfusioni di sangue, gli anticoagulanti, gli steroidi, la terapia del ferro e l'acido folico.

Esiste una sola cura possibile per la EPN: il trapianto di midollo osseo. In caso di successo, questa procedura può guarire definitivamente il paziente dalla EPN. Tuttavia, i rischi associati al trapianto di midollo osseo spesso superano i probabili benefici e quindi non è un'opzione. 

Tuttavia, in assenza di una cura, i trattamenti possono consentire alle persone di vivere una vita meno condizionata dalla malattia.

Nel 2007 è arrivata un'opzione terapeutica chiamata inibitore del C5 (C5i). L'inibitore C5, come suggerisce il nome, inibisce la produzione della proteina C5 all'interno della cascata del complemento, impedendo la distruzione involontaria dei globuli rossi della EPN da parte del C5.

Nel 2021 è stata approvata una nuova classe di farmaci: gli inibitori del C3 (C3i) che inibiscono il complemento colpendo il C3, che si trova a monte del C5 nella cascata del complemento. Il bersaglio C3 controlla sia l'EVH mediata da C3 che la successiva IVH controllata da C5.

Com’è la vita delle persone con EPN?

La qualità della vita dipende dai sintomi che la malattia provoca. Generalmente l’anemia e i sintomi a essa correlata (affaticamento, difficoltà di concentrazione, ecc.) possono causare importanti limitazioni nella vita quotidiana dei pazienti in ambito lavorativo e nella sfera delle relazioni sociali. I pazienti che sviluppano un'anemia significativa possono inoltre aver bisogno di ricorrere a trasfusioni, con un conseguente impatto importante sulla vita quotidiana. Comprendere la scienza che sta alla base dell’EPN, i sintomi e il trattamento può aiutare le persone che vivono con questa malattia ultra rara ad acquisire consapevolezza e conoscenze sulla propria salute e sulle cure per una migliore gestione.