Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)

Maladie auto-immune extrêmement rare, l’HPN n’affecte pas plus de quelques personnes sur un million. Les symptômes de cette maladie du sang comprennent, sans s’y limiter, fatigue, brouillard mental, anémie et thrombose (caillots sanguins)[1][2].

Qu’est-ce que l’HPN ?

L’HPN est l’acronyme d’hémoglobinurie paroxystique nocturne, une maladie sanguine acquise, rare, chronique, potentiellement mortelle, généralement caractérisée par une hémoglobine constamment faible, une thrombose et des symptômes invalidants. Elle survient lorsque les cellules de la moelle osseuse responsables de la fabrication des globules rouges (qui aident à transporter l’oxygène dans l’organisme) mutent et produisent des cellules sanguines défectueuses[3]. Lorsque cela se produit, le système immunitaire est déclenché pour attaquer et détruire les globules rouges. La destruction prématurée des globules rouges est appelée hémolyse. Les globules rouges chez une personne en bonne santé durent environ 120 jours avant d’être décomposés naturellement dans l’organisme[4]. Les personnes atteintes d’HPN sont soumises à cette destruction prématurée des globules rouges[5].

Pourquoi l’appelle-t-on hémoglobinurie paroxystique nocturne ?

Le terme HPN a été inventé au début du XXe siècle, sur la base d’une description des symptômes observés chez les patients.

• Hémoglobinurie fait référence à l’hémoglobine observée dans les urines (la décoloration est rouge foncé ou noire).
• Paroxystique désigne les symptômes survenant de manière intermittente ou soudaine.
• Nocturne fait référence au fait qu’il semble se produire la nuit (ou être observé en premier lieu le matin).

Le terme peut être trompeur pour certaines personnes atteintes d’HPN, car en réalité, l’affection est présente tout le temps et tout le monde n’a pas d’urine foncée[6].

À quel point l’HPN est-elle rare ?

Il est difficile de déterminer exactement le nombre de personnes atteintes d’HPN, car les chiffres sont extrêmement faibles et un nombre inconnu de personnes peuvent vivre avec la maladie sans être diagnostiquées. Certaines estimations situent la proportion de personnes vivant avec l’HPN entre 0,5 et 2 personnes par million de la population générale, bien que des études récentes suggèrent que la prévalence pourrait être un peu plus élevée[7][8]. Selon toute estimation, il s’agit d’une maladie très rare. Une personne peut développer une HPN à tout âge, mais l’âge médian au moment du diagnostic est de 30 ans[9]. Un nombre à peu près égal d’hommes et de femmes sont affectés. L’HPN est présente dans le monde entier et parmi tous les groupes ethniques.

Quels sont les symptômes de l’HPN ?

Fatigue

Jusqu’à 96 % des personnes atteintes d’HPN ressentent de la fatigue[10].

Les symptômes de l’HPN peuvent être différents selon les personnes. Certains patients sont atteints d’HPN dans une forme relativement légère, tandis que d’autres peuvent présenter des symptômes sévères et invalidants[11].

Les symptômes peuvent inclure :[12][13]

• Fatigue qui interfère avec la vie quotidienne
• Brouillard mental
• Anémie
• Douleurs dorsales et abdominales
• Céphalées sévères
• Thrombose : caillots sanguins
• Hémoglobinurie : hémoglobine libre, ressemblant à du sang, dans les urines.

Les contractions involontaires du muscle lisse dans les organes internes peuvent entraîner d’autres complications telles que :

• Dyspnée : difficulté à respirer
• Dysphagie : difficulté à avaler
• Chez les hommes, dysfonction érectile

Comment l’HPN est-elle diagnostiquée ?

Il faut parfois beaucoup de temps pour poser un diagnostic d’HPN, car il s’agit d’une maladie très rare que de nombreux médecins ne connaissent pas. De nombreux symptômes de l’HPN sont communs à de nombreuses autres maladies ; en raison du large éventail de symptômes qu’ils peuvent présenter, les patients atteints d’HPN peuvent initialement être vus par un large éventail de spécialistes (tels que des urologues, des cardiologues et des neurologues) avant que leur affection ne soit identifiée comme un problème de sang et de moelle osseuse et qu’ils puissent être orientés vers un hématologue.

Anémie aplasique

De nombreuses personnes atteintes d’HPN peuvent présenter simultanément un autre trouble étroitement lié appelé anémie aplasique acquise. Bien que la relation exacte entre ces troubles soit inconnue, les chercheurs pensent que l’HPN provient d’une insuffisance médullaire auto-immune qui est la cause de la plupart des cas d’anémie aplasique acquise[14].

Diagnostic initial

L’HPN peut être confirmée par une analyse de sang spécifique, une cytométrie en flux, qui identifie les cellules de l’HPN (cellules sanguines auxquelles des protéines spécifiques appelées protéines à ancrage GPI manquent) et qui mesure la proportion de globules rouges de l’HPN dans le sang d’un patient.

Diagnostic continu

Les médecins peuvent recommander d’autres tests de cytométrie en flux pour surveiller la progression. En outre, il existe deux autres analyses biologiques pour surveiller la maladie :

• Lactate déshydrogénase (LDH). La LDH est une enzyme présente dans les globules rouges. Ce test donne une indication de la quantité d’hémolyse qui passe dans le corps du patient.
• Numération formule sanguine (NFS). La NFS indique le nombre de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes, ainsi que la concentration d’hémoglobine. En outre, elle peut aider à identifier les anomalies de la moelle osseuse.

Quelles sont les causes de l’HPN ?

Les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes sont produits par les cellules souches dans la moelle osseuse, un processus appelé hématopoïèse. L’HPN résulte d’un défaut dans le mécanisme de production du sang, en particulier, une mutation dans un gène d’une cellule souche dans la moelle osseuse appelé gène PIGA (ou PIG-A)[15].

L’HPN est une maladie génétique acquise

L’hémoglobinurie paroxystique nocturne est causée par une mutation somatique, c’est-à-dire une altération génétique qui se produit dans une cellule et est transmise à la descendance de la cellule mutée pendant la division cellulaire. L’HPN est donc une maladie génétique acquise. Il ne s’agit pas d’une altération génétique héréditaire, mais d’une mutation somatique du gène PIG-A[16]. En tant que mutation somatique, elle ne peut pas être transmise des parents à leurs enfants par le biais du sperme et des ovules[17].

Dans l’HPN, les cellules souches anormales produisent des copies, ou clones, d’elles-mêmes, se multipliant à chaque fois que les cellules se divisent. Les cellules anormales mûrissent en globules rouges qui ont un PIGA mutant. Celles-ci sont appelées globules rouges HPN, ou clones HPN. Des problèmes surviennent lorsque les clones HPN rencontrent le système du complément.

Hémolyse

Lorsque les globules rouges sont décomposés, l’hémoglobine à l’intérieur est libérée. L’hémoglobine est la partie rouge des globules rouges qui transporte l’oxygène dans l’organisme. La libération d’hémoglobine dans le plasma est à l’origine de nombreux symptômes de l’HPN.

Il existe deux types d’hémolyse, ou deux mécanismes : l’hémolyse intravasculaire (HIV) et l’hémolyse extravasculaire (HEV). Les deux se produisent après le début d’une cascade d’activité dans le système du complément du système immunitaire[18].

• HIV : lorsque les globules rouges de l’HPN sont détruits à l’intérieur des vaisseaux sanguins.
• HEV : lorsque les globules rouges de l’HPN sont détruits dans le foie et la rate.

Le système du complément

Le système du complément, ou cascade du complément, est un groupe d’environ 60 protéines dans le sang. Ces protéines sont appelées ainsi parce qu’elles complètent le travail des globules blancs dans la lutte contre les infections. Elles sont toujours actives à un faible niveau. Lorsque des cellules anormales, des bactéries, des virus ou d’autres pathogènes, sont détectés dans l’organisme, ces protéines deviennent plus actives, attaquant et détruisant les cellules anormales.

Il existe deux protéines clés pertinentes pour l’HPN dans la cascade du complément, appelées C3 et C5. Elles sont activées en séquence lorsque le système immunitaire détecte les agents pathogènes.

En réponse à la détection d’un pathogène (ou de ce qui est perçu comme un pathogène) :

• La protéine C3 est activée et se divise (clive) en C3a et C3b.
• La protéine C3b active C5.
• La protéine C5 se divise en C5a et C5b.
• Le complexe d’attaque membranaire (CAM) est formé, agissant dans le système du complément pour attaquer et détruire les agents pathogènes.

Les globules rouges normaux ont un bouclier protecteur de protéines, appelées protéines à ancrage GPI, dont la fonction est d’empêcher le système du complément de les attaquer. Le gène qui fabrique ce bouclier protecteur est le gène PIGA.

Les globules rouges HPN, produits par les cellules souches présentant une déficience du gène PIGA, ne possèdent pas ce bouclier protecteur. Par conséquent, les protéines du système du complément confondent les globules rouges HPN avec les agents pathogènes, et les attaquent et les détruisent. Il s’agit d’une réponse auto-immune, ce qui signifie que le système de défense naturel de l’organisme ne parvient pas à distinguer ses propres cellules des cellules étrangères, ce qui entraîne une destruction prématurée ou excessive des globules rouges.

Quels sont les traitements disponibles ?

Pendant de nombreuses années, les seules options de traitement étaient les transfusions sanguines, les anticoagulants, les stéroïdes, le traitement à base de fer et l’acide folique.

Il n’existe qu’un seul remède possible pour l’HPN, une greffe de moelle osseuse. En cas de succès, cette procédure peut guérir définitivement le patient atteint d’HPN.

Cependant, le risque associé à la greffe de moelle osseuse l’emporte souvent sur les bénéfices probables et n’est donc pas une option. Cependant, en l’absence de remède, les traitements peuvent permettre aux personnes de vivre une vie moins touchée par la maladie.

Inhibiteurs du C5 (C5i)

En 2007, une option thérapeutique appelée inhibiteur du C5 (C5i) a été mise à la disposition des personnes atteintes d’HPN. Un inhibiteur du C5, comme son nom l’indique, inhibe la production de la protéine C5 dans la cascade du complément, empêchant la destruction accidentelle des globules rouges HPN par la protéine C5. L’introduction d’inhibiteurs du C5 a entraîné une grande amélioration à l’époque et une augmentation de l’espérance de vie des patients atteints d’HPN[24].

Inhibiteurs du C3 (C3i)

Les inhibiteurs du C3 (C3i), approuvés en 2021, sont la dernière classe de traitement disponible pour l’HPN. Cette nouvelle classe de traitements inhibant le système du complément agit en ciblant la protéine C3, qui est en amont de la protéine C5 dans la cascade du complément. Le ciblage de la protéine C3 contrôle à la fois l’HEV médié par la protéine C3 et l’HIV ultérieur contrôlé par la protéine C5.